自噬在冠状病毒感染中起着双重作用，既可以促进前病毒成分（病毒吞噬）的消除，也可以促进线粒体等抗病毒因子（线粒体自噬）的消除，从而导致复杂的免疫逃避机制。了解控制冠状病毒感染中有害或有益底物自噬降解之间转换的机制对于开发治疗病毒诱导疾病的精确药物靶点至关重要。然而，这种转变在很大程度上仍然未知。
2024年10月16日，浙江大学胡伯里及周继勇共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Coronavirus M protein promotes mitophagy over virophagy by recruiting PDPK1 to phosphorylate SQSTM1 at T138”的研究论文，该研究发现强调了PDPK1在先天免疫中的有害作用，通过协调从病毒吞噬到有丝分裂的转变，将PDPK1定位为有效对抗广泛病毒感染的有前景的药理学靶点。
通过双分裂荧光分析，研究发现PDPK1是先天免疫的负调节因子，通过T138位点SQSTM1的磷酸化，指导从病毒吞噬到有丝分裂的转变。值得注意的是，PDPK1靶向肽通过增强病毒吞噬和抑制线粒体自噬来恢复先天免疫，从而抑制各种RNA病毒的复制，从而保护雌性小鼠免受致命感染。
冠状病毒是一组能够在人类和动物中引起严重且往往致命疾病的病毒，主要是因为它们能够逃避宿主的免疫反应。这些病毒经常操纵自噬过程来抑制宿主免疫防御并提高其复制效率。自噬是一种降解和循环受损细胞器、蛋白质和入侵病原体的细胞机制。这包括选择性降解途径，如以线粒体为目标的线粒体吞噬和以病毒颗粒为目标的病毒吞噬。病毒利用线粒体自噬来降解线粒体并抑制宿主先天免疫信号，而宿主细胞则试图通过病毒吞噬来消除病毒。
在病毒与宿主细胞之间复杂的相互作用中，识别调节抗病毒和前病毒自噬的关键分子对于增强宿主防御和防止病毒利用自噬途径至关重要。SQSTM1是一种众所周知的自噬货物受体（ACR），在病原体感染过程中起双重作用。它可以促进病毒蛋白的降解，帮助消除病毒，但也可以被病毒操纵来促进线粒体降解，从而抑制免疫反应。
IMβ3-5对病毒复制抑制作用示意图（图源自Nature Communications）
研究发现SQSTM1促进了冠状病毒（CoV） M蛋白、传染性法氏囊病病毒（IBDV） VP2和甲型流感病毒（IAV） PB1-F2以及线粒体的降解。为了研究一种能够介导病毒吞噬和线粒体自噬之间转换的关键调节因子的存在，开发了一种双分裂荧光法来监测SQSTM1与M蛋白或线粒体的结合。根据分析结果，PDPK1是将SQSTM1的结合从M蛋白重定向到线粒体的核心参与者。这种重定向通过防止病毒吞噬和促进线粒体自噬来帮助免疫逃避。一种靶向PDPK1的肽通过恢复病毒吞噬和抑制线粒体自噬，有效地消除了冠状病毒、IBDV和IAV，最终保护小鼠免受致命感染。这些发现为未来的病毒治疗提供了一个有前景的药物靶点，并为自噬和药物靶点的双重功能在其他疾病的研究中提供了参考研究模型。
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