2020年12月3日，沃森生物公告以11.4亿元转让上海泽润32.60%股权，同时放弃增资的优先认可权，交易完成后上市公司持有上海泽润28.5%的股权（之前67.8%），上海泽润将不再是其控股子公司。 #沃森生物贱卖泽润惹众怒#

沃森生物这宗股权转让的消息一出，瞬间引爆市场舆论。

为什么一则简单的转让就能让大众如此关注？

核心就在于这个被转让的公司——上海泽润。因头顶“HPV疫苗”（人瘤病毒疫苗，俗称“宫颈癌疫苗”）的概念，上海泽润是撑起沃森生物700亿元市值的重要因素。该公司研发二价HPV疫苗、九价HPV疫苗多年，其中二价HPV疫苗药品注册申请在6月份获得受理。可以说距离2价HPV疫苗离上市只差“临门一脚”，此时却被沃森“贱卖”，由此引来投资者广泛关注和质疑。

那么，沃森是不是真的“贱卖”了上海泽润呢？

一、二价HPV疫苗并不被主流市场看好

1） 国内高危流行的HPV并不能被二价HPV疫苗完全覆盖

在已知的20多种与宫颈癌相关的HPV中HPV16、18、31、45占的比例最高，16尤甚，但仍然存在地域差异性。比如16在一些地方检出率非常高，另一些地方就很少见，有地域特异性，比如中国就有一些特别的类型，从来没在别的地区发现。不同类型的HPV对应不同的基因，彼此之间几乎没有免疫交叉反应。这就意味着针对一种HPV型的抗体不能保护其他型的HPV感染，而要起到预防作用，必须有能够针对大多数高危型HPV病毒的多价疫苗，而且不同地区使用的多价疫苗应当结合不同地域的特点。

据《癌症进展》报道，中国人当中HPV16、HPV18、HPV52、HPV58、HPV31、HPV33为最常见的亚型，并且中国南方地区 HPV52、HPV58亚型的感染率较北方地区要高。[1]在国内，HPV52和HPV58甚至比HPV18更危险[2]。而目前，只有九价疫苗可以对这两种类型起到预防作用。

2）国际上将HPV治疗性疫苗作为未来发展的重点

宫颈癌是目前唯一一个病因明确、可以预防并且早期可以根治的癌症。虽然大多数人可能感染HPV，但多数是一次性的，而且并非感染了就会得宫颈癌，很少人持续性感染，通常持续时间为6-12个月[3]。需重视的是高危HPV的持续感染，持续感染2-3年警惕宫颈癌前病变，4-5年应警惕宫颈癌[4]，只要定期筛查及治疗也能极早发现、避免罹患宫颈癌。

近年来我国在《中国妇女发展纲要（2011-2020年）》、《国家人口发展规划（2016-2030）》、《健康中国行动（2019-2030）》等文件中多次提到要扩大“两癌”筛查覆盖范围，妇女常见病定期筛查率达到80%以上。

宫颈癌的首要预防措施便是接种预防性HPV疫苗，但定期筛查仍然是预防的关键，WHO《HPV疫苗立场文件》提到，一级预防（HPV疫苗接种）加二级预防（定期的宫颈癌筛查）是宫颈癌的最佳防控策略。也就是尽管接种了HPV疫苗，也是需要定期筛查的，且并不能完全避免感染。因此，比起预防性疫苗来，及时诊断和防止复发的治疗型疫苗似乎更为重要。

而沃森还保留了治疗性hpv疫苗的研发，说明并没完全放弃宫颈癌市场，只是选择了最优的方向。

3）大肠杆菌生产工艺对免疫效果的影响具有不确定性

HPV疫苗研制的难点在于各类亚型蛋白差异较大，单价疫苗无法交叉预防所有病毒，所以科学家需要研究能覆盖多种高危亚型的疫苗。2006年，默沙东推出基于酵母真核表达系统的全球首个HPV疫苗（16/18/6/11四价）；2008年，GSK推出基于昆虫细胞-杆状病毒真核表达系统的第二个HPV疫苗（16/18二价）。

而目前国产上市的2价HPV疫苗，是以大肠杆菌为表达系统。

大肠杆菌原核表达类病毒颗粒疫苗技术体系，不同于酵母、昆虫细胞杆状病毒真核表达系统，该技术体系具有生产成本低、效率高、规模易于放大、安全性高的特点，被美国FDA批准为安全的基因工程受体生物，也就是价美物廉。

但是，也有它明显的缺陷：表达产物缺少翻译后的修饰（如糖基化、烷基化、磷酸化、特异性的蛋白水解加工等）；同时高表达时易折叠错误导致表达产物没有活性，而且大肠杆菌本身含有内毒素和有毒蛋白，可能混在产物里，应用受限[5]。

而在众多的蛋白质翻译后修饰中，糖基化修饰是最重要和最复杂的修饰之一，也是评价抗体的关键质量属性之一[6]。其在细胞免疫、信号传导、蛋白翻译调控、蛋白降解等诸多生物过程中起着重要作用[7]。

接种疫苗的主要目的就是产生抗体，而抗体的关键质量属性(CQAs)是评判其是否合格的标准，CQAs必须是在一个合适的范围内，以保证药物的有效性，更重要的是药物的安全性。通过影响Fc端的效应功能，Fc端的糖基化修饰会对抗体的安全性造成影响，其表现形式为免疫原性、PK/PD(药物代谢动力学/药物效应动力学)等[8]。

如果缺少糖基化修饰，势必会对疫苗的免疫效果带来一定程度的影响。

4）二价HPV市场占有率低

从目前国内市场情况来看，葛素兰史克和万泰生物占据着二价HPV疫苗市场，四价、九价HPV疫苗市场则被美国默沙东（MSD）公司独占。然而默沙东公司的四价与九价HPV疫苗在市场占有率方面具有绝对优势，二价HPV疫苗的市场前景并不明朗。

2018年默沙东的四价和九价HPV疫苗在国内上市后占据了70%的市场，2019年更是超过80%。二价HPV疫苗的签批发份额从2018年24%下降至21%，市场正在逐步萎缩。相比四价和九价HPV疫苗的供不应求，二价HPV疫苗相对遇冷。东吴证券研报显示，葛素兰史克的二价HPV疫苗在2011年达到销售峰值后持续下滑，四价及九HPV价疫苗拥有明显的竞争优势。与美国市场相似，高价HPV疫苗在我国同样对低价疫苗形成明显的市场替代，目前四价与九价HPV疫苗仍呈现明显的供不应求状态，虽然四价HPV疫苗价格较双价HPV疫苗价格高41%，九价HPV疫苗价格较双价HPV疫苗价格高124%，但四价、九价HPV疫苗批签发量要好于双价。而且二价HPV疫苗虽然批签发量少于4价和九价HPV疫苗，却出现滞销的现象[9]。

2020年截止11月底HPV疫苗批签发量

5）现有二价HPV疫苗的销售情况

1、GSK的二价HPV疫苗在美国退市，中国市场也遇冷

2017年我国HPV疫苗批签发总量为1455166人份，其中GSK的二价疫苗占据76%的市场份额。而2018年1月至8月份，国内HPV疫苗的批签发数量共计499.07万支，其中默沙东Gardasil疫苗占整个批签发总量的68%，Gardasil九价疫苗占有2%的市场份额，葛兰素史克(GSK)的Cervarix疫苗(即二价HPV疫苗)仅占了整个HPV疫苗市场的30%。而截止2019年底，葛兰素史克(GSK)的Cervarix疫苗(即二价HPV疫苗)仅占10%左右（由于厦门万泰生物的二价HPV是2019年12月才上市，故2019年的二价HPV疫苗批签发基本上不涵盖万泰的量，可以完全算做Cervarix的）。

到了2020年，基本上Cervarix就没有新的批签发，几乎是半隐退状态。截止2020年11月底，签发量才占总批签发量的3%，而且几乎都是去年末没有发完的。很多地方甚至开展了针对9—18岁适龄在校女学生“买二送一”的接种活动，可想而知的惨淡。

即使在最早接种HPV疫苗的美国，二价HPV疫苗也早已被取代。美国疾病控制预防中心(CDC)表示，自2016年4月开始，只采购九价HPV疫苗。2016年底，葛兰素史克由于市场太过缩小，索性将二价HPV疫苗在美国退市。

就目前的状况来看，葛兰素史克的二价HPV在中国退市也是迟早的事。

图为FiercePharma 10月21日报道，面对“市场需求很低”，葛兰素史克（GSK）方面表示，已决定将其2价HPV（人瘤病毒）疫苗Cervarix退出美国市场。

而且，葛兰素史克的二价HPV疫苗全球销售额也在逐年下降。

2、下沉市场也并非国产二价HPV疫苗的蓝海

二价HPV疫苗“馨可宁 Cecolin”于2019年12月30日获国家药品监督管理局批准上市并取得药品注册批件。

2020年5月18日，一名10岁武汉女孩完成首针国产二价HPV疫苗的接种，这也是国产HPV疫苗首次落地。

但是，万泰生物上半年HPV疫苗收入仅为0.76亿元，占总营收9%，且二价HPV疫苗也并非HPV疫苗中的“主流”。就连万泰生物自己也曾在异动公告中解释，二价HPV疫苗上市时间不长，疫苗销售受市场推广、消费者接受程度等多方面因素影响，疫苗销售对于公司利润的影响存在不确定性。

即使国产二价HPV疫苗的价格低于进口二价HPV疫苗，但就性价比及接受程度来说，并不会有太大改变。馨可宁定价为329元/针，全程987元。对比进口疫苗价格来看，葛兰素史克的二价疫苗为580元/支，全程花费1740元，看似价格低了很多，但如果算上进口二价HPV疫苗“买二赠一”的优惠，接种进口二价HPV疫苗相当于只花了1160元，仅仅比国产二价HPV疫苗贵了173元。所以也不见得就能以这个微弱的价格优势占据三四线城市市场。

而且，目前国内二价HPV疫苗渗透率低，仅为0.26%，很可能意味着二价HPV疫苗即使是在我国下沉市场也没有太大发展空间。

至于开拓国外市场，看看比国产二价HPV疫苗更早进入的Cervarix就知道了，并不理想。即使价格降低，变化也不会有显着提升。

6）民众意愿更倾向于打四价和九价HPV疫苗

在涉及医疗健康的问题上，大多数消费者更注重安全和效果。HPV疫苗接种者的选择也基本遵从九价最优、四价次之、二价末选的逻辑。因此，即使国产二价HPV疫苗抢占下沉市场，但是就民众对HPV疫苗的认知及消费观来说，也可能很难有起色。在高价疫苗的选择上，国产疫苗暂时无法与进口的默沙东相抗衡。“宁可等九价，也不想打二价”这是不少想打HPV疫苗的女性消费者内心的真实写照。四价和九价HPV疫苗一苗难求，预约半年到一年没有打到苗的太多了。而二价HPV疫苗，基本上去就了可以接种，不需要预约等待太长时间。

所以，沃森放弃即将上市的二价和在研的九价HPV疫苗，证明他们团队就整个HPV疫苗市场，特别是二价HPV疫苗是有较为清楚的认知。又因为九价HPV疫苗距离上市还远，针对国内和国际的竞争格局，他们预估最少还要投10-15个亿，且产出状况不明朗，所以当下放弃也许相当明智。

二、失去宫颈癌疫苗的沃森，还有其他疫苗护体

沃森在研和已经上市的产品种类很多：b型流感嗜血杆菌结合疫苗（西林瓶型和预灌封型）、13价和23价肺炎球菌疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗、ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗和吸附无细胞百白破联合疫苗等。13价肺炎疫苗已经上市，还有新冠mRNA疫苗作为后续的新品战略，二价HPV疫苗这个花钱又不讨好的低端产品，而且后续竞争力堪忧，现在抛掉也不失为明智的做法

不像万泰生物，就只有HPV疫苗为主打疫苗产品。

三、被高估的国产二价HPV疫苗企业

“馨可宁 Cecolin”作为首个获准上市的国产二价HPV的疫苗，其研发公司万泰生物股价也是一路高涨。此前，万泰生物一度陷入业绩增长疲态和侵权索赔的负面消息中，还曾在2017年因为隐瞒企业真实情况被列入经营异常黑名单。

然而，就因为二价HPV疫苗获批，从2020年4月29日公司上市以来，当天股价涨幅44%，而后又开始了19连板，累计涨幅达到397.49%，股价一度逼近300元，但其上市发行价其实只有8.75元，结合4.336亿的股本，可以计算出其A股上市的市值只有37.94亿。但估值达到334亿元！

虽然目前万泰生物从逼近300元的股价跌到现在的180.81元，但其市净率估值依然高达33.46倍，位居生物疫苗板块第一，甚至比科创板第五套上市标准上市的神州细胞估值还要高！而且市盈率TTM也同样高达142倍。

目前万泰生物估值是否存在泡沫，我们无法给出准确的结论，但相信每个人心里都明白。

1）国产二价HPV疫苗价值不高

史克在研发和生产宫颈癌疫苗上比国产疫苗时间更久，在技术的成熟度与市场占有份额来说还是领先于国产疫苗。因此，处于市场低端的国产二价HPV疫苗并没有任何优势可言。更何况，除了研发生产国产四价、九价HPV疫苗之外，国内许多公司也在攻克更高价、防御性更强的疫苗。譬如2018年1月申报临床的北京诺宁的十四价HPV疫苗、2018年4月申报临床的中国生物十一价HPV疫苗。

在2018年3月国家食品药品监督管理总局公示的第27批拟纳入优先审评程序药品名单中，其中提到，国产重组14价HPV疫苗作为重大专项，其新药临床试验申请被纳入优先审评。

2）四价HPV疫苗扩龄，九价HPV疫苗也会紧随其后

即便是仅跟四价HPV、九价HPV疫苗相比，尽管国产疫苗抢占下沉市场的机会增大，但是在高价疫苗的选择上，国产疫苗暂时无法与进口的默沙东相抗衡。而且之前唯一制约四价和九价HPV疫苗完全占有市场的年龄段限制因素就要被打破。

相信接下来距离九价HPV疫苗扩龄也不会太远了。

留给二价HPV疫苗的时间不多了……

参考文献

[1] 岑尧 张翠英 张雅丽 侯建华 《中国女性人瘤病毒感染状况及高危型别分布的meta分析》[J] 癌症进展2013年01期

[2] 段萃娟 刘元明 宋娜 谢建萍 杨晓莉《北京地区女性高危型人类瘤病毒的感染现状分析》[J] 现代检验医学杂志 2018年04期

[3] 单玮 张涛 张铁军 赵根明 《我国女性人瘤病毒(HPV)感染的流行病学现状》[J] 中华疾病控制杂志 2017年01期

[4] 李乐 《不同型别高危HPV感染与宫颈癌前病变及癌变的时效性研究》[J] 南华大学 2019年

[5] 吴丹 仇华吉 童光志 《几种表达系统的比较》 中国农科院哈尔滨兽医研究所兽医生物技术国家重点实验室，哈尔滨150001 《生物技术通报》2002年 第2期

[6]Berger M., Kaup M., Blanchard V. (2011) Protein Glycosylation and Its Impact on Biotechnology. In: Hu W., Zeng AP. (eds) Genomics and Systems Biology of Mammalian Cell Culture.

[7] 李军，杜鑫，Hosseini Moghaddam S.H.，陈玉银《蛋白质糖基化修饰研究进展》 CNKI , 2009 (06) ：773-778

[8] Fc glycans of therapeutic antibodies as critical quality attributes Reusch, Dietmar; Tejada, Max L Glycobiology, Volume 25 (12) – Dec 11, 2015